1.問(wèn):如何體現計算機記錄的真實(shí)性和可靠性?在質(zhì)量記錄中直接使用Word和Excel可以嗎?電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄嗎?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》第一百六十三條規定:如使用電子數據處理系統、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數據資料,應當有所用系統的操作規程;記錄的準確性應當經(jīng)過(guò)核對。使用電子數據處理系統的,只有經(jīng)授權的人員方可輸入或更改數據,更改和刪除情況應當有記錄;應當使用密碼或其他方式來(lái)控制系統的登錄;關(guān)鍵數據輸入后,應當由他人獨立進(jìn)行復核。
企業(yè)除應根據上述要求確保計算機記錄的真實(shí)性和可靠性外,另外還要滿(mǎn)足《中華人民共和國電子簽名法》中的相關(guān)要求。
如果在電腦中直接使用Word和Excel軟件記錄各種質(zhì)量記錄,則必須制定相應的電子文件管理操作規程,未經(jīng)授權的人不應進(jìn)入計算機管理系統,確保記錄真實(shí)、及時(shí),并能夠真實(shí)記錄數據的修訂歷史,確保數據的可追溯性。
記錄的格式應盡量避免直接使用Word或Excel格式。因為這些格式容易被修改且不易察覺(jué)。應將文檔格式轉換為PDF等不易修改的格式;而且,保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規程管理,確保使用的版本為現行版本。如果采用Excel的公式進(jìn)行計算,應根據設置程序的復雜性和風(fēng)險程度進(jìn)行相應的評價(jià)和確認,并對確認后的程序進(jìn)行相應的保護,以避免出現難以察覺(jué)的風(fēng)險,
電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄,但應當滿(mǎn)足紙質(zhì)打印記錄的相關(guān)屬性,如:不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規要求的電子簽名等,并應當有電子記錄管理的操作規程。
2.問(wèn):塵埃粒子在線(xiàn)監測可以使用2.83升傳感器嗎,是不是應該使用28.3升的傳感器?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》附錄1無(wú)菌藥品第九條規定:為確認A級潔凈區的級別,每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。附錄1無(wú)菌藥品第十條規定:A級潔凈區監測的頻率及取樣量,應能及時(shí)發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統的損壞。
從實(shí)際操作需要看,此采樣量宜采用28.3升的傳感器。日常監測時(shí),應能及時(shí)發(fā)現各種人為干預、偶發(fā)事件及任何系統的損壞。建議在塵埃粒子計數器確認的基礎上,綜合考慮其采樣量的科學(xué)性與對氣流組織形式的影響。
3.問(wèn):潔凈廠(chǎng)房的壓差梯度始終維持在10Pa以上,則空氣凈化系統需要不間斷運行。但廠(chǎng)房不可能不間斷生產(chǎn)(尤其如凍干粉針劑車(chē)間),請問(wèn)可否在不生產(chǎn)過(guò)程中設置值班風(fēng)機或降低風(fēng)機頻率,以保持相對正壓(但達不到10Pa)?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》附錄1無(wú)菌藥品第三十二條規定:在任何運行狀態(tài)下,潔凈區通過(guò)適當的送風(fēng)應當能夠確保對周?chē)图墑e區域的正壓,維持良好的氣流方向,保證有效的凈化能力。第三十八條規定:無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行,維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開(kāi)啟空氣凈化系統,應當進(jìn)行必要的測試,以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。
規范要求潔凈廠(chǎng)房的壓差梯度始終維持在10Pa以上,主要是指在生產(chǎn)過(guò)程的控制,是為了防止在生產(chǎn)過(guò)程中由于空氣流動(dòng)產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒(méi)有產(chǎn)品生產(chǎn)的過(guò)程中,企業(yè)可采取如設置值班風(fēng)機或降低風(fēng)機頻率等保持相對正壓的措施,并進(jìn)行風(fēng)險評估,要有數據證明這種運行方式不會(huì )增加因潔凈區壓差改變而帶來(lái)的微粒和微生物污染的風(fēng)險。但一般而言,核心關(guān)鍵區域與不同級別的壓差不應小于10Pa。
4.問(wèn):藥品GMP規定:口服液和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域,應當參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置,企業(yè)可根據產(chǎn)品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施??诜腆w制劑車(chē)間生產(chǎn)潔凈區的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品GMP規定的暴露工序嗎?
答:口服固體制劑車(chē)間生產(chǎn)潔凈區的走廊、清洗站、中間站應屬于輔助功能區域,盡管不屬于某個(gè)工序,但卻是整個(gè)口服固體制劑生產(chǎn)過(guò)程各工序相互銜接的區域。該區域是否參照無(wú)菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置,主要取決于企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的,或在上述區域中有將容器打開(kāi)進(jìn)行的操作,那么上述區域應參照無(wú)菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。
5.問(wèn):口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到D級區的要求?如果只是參照,那在潔凈環(huán)境測試應依照何種標準?比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應當是怎樣的?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》附錄5中藥制劑第十三條規定:中藥飲片經(jīng)粉碎、過(guò)篩、混合后直接入藥的,上述操作的廠(chǎng)房應當能夠密閉,有良好的通風(fēng)、除塵等設施,人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應當參照潔凈區管理。因此,中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區域內生產(chǎn)。對于中藥材經(jīng)過(guò)粉碎后用于中藥提取的,規范沒(méi)有明確,企業(yè)應結合提取工藝進(jìn)行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無(wú)特殊要求。
附錄5中藥制劑第十一條規定:中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進(jìn)行操作,并在線(xiàn)進(jìn)行清潔,以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產(chǎn)的,其操作環(huán)境可在非潔凈區;采用敞口方式生產(chǎn)的,其操作環(huán)境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。因此,企業(yè)應根據提取設備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區還是潔凈區。如果確定應在潔凈區生產(chǎn)的,則該潔凈區通常應符合D級區的要求。
6.問(wèn):口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應參照無(wú)菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。請問(wèn)其工作服的清洗需要在D級潔凈區嗎?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》沒(méi)有強制在D級區進(jìn)行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染,企業(yè)應結合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設計進(jìn)行評價(jià),自行決定是否將工作服放在D級潔凈區進(jìn)行清洗。