新修訂藥品GMP實(shí)施解答（五）

1.問(wèn)：固體制劑車(chē)間多品種生產(chǎn)時(shí)，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設置氣鎖進(jìn)行隔離等？

答：企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》第一百九十七條列舉了數種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。

企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施，應首先綜合考慮所生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預定用途等因素，進(jìn)而確定廠(chǎng)房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的風(fēng)險情形，再根據風(fēng)險的級別進(jìn)一步確定采取相應的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。

2.問(wèn)：對于疫苗生產(chǎn)有毒區排風(fēng)排出室外時(shí)應當怎樣處理？如果在末端裝有高效過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，對于高效過(guò)濾器該如何檢測？有無(wú)標準，怎樣規定更換周期？

答：企業(yè)應當根據有毒區的具體情形選擇疫苗生產(chǎn)有毒區排風(fēng)的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學(xué)處理、綜合方法等。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》附錄三生物制品第二十二條規定，來(lái)自危險度為二類(lèi)以上病原體操作區的空氣應當通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，過(guò)濾器的性能應當定期檢查。企業(yè)應當首先確定所生產(chǎn)的疫苗毒種是屬于哪一類(lèi)的病原體，若屬于第一類(lèi)、第二類(lèi)高致病性病原體，來(lái)自病原體操作區的空氣應先通過(guò)除菌過(guò)濾器，然后再向外排放。需要注意的是，企業(yè)還應遵守衛生部、國家環(huán)?？偩钟嘘P(guān)病原微生物安全性、環(huán)保方面的法規要求。

對于在空氣排放系統末端安裝高效空氣過(guò)濾器，企業(yè)應確保該過(guò)濾器在使用期間的完整性。應對高效空氣過(guò)濾器兩端的壓差進(jìn)行監測并記錄，及時(shí)發(fā)現高效空氣過(guò)濾器泄漏、堵塞的情況，并定期進(jìn)行更換。更換的周期由企業(yè)根據監測數據情況及風(fēng)險控制的策略制定。

3.問(wèn)：某些激素類(lèi)產(chǎn)品經(jīng)過(guò)驗證后可以和其他類(lèi)別產(chǎn)品分階段生產(chǎn)，指的是哪些產(chǎn)品，有沒(méi)有明確的分類(lèi)？普通藥品的生產(chǎn)線(xiàn)是否可以分階段生產(chǎn)激素類(lèi)產(chǎn)品？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》第四十六條規定：“生產(chǎn)某些激素類(lèi)、細胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品應當使用專(zhuān)用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過(guò)必要的驗證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備”。

該規定的出發(fā)點(diǎn)是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊產(chǎn)品，如某些激素類(lèi)、細胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品，從規范角度給予了一定的要求和建議，旨在最大限度地降低這些藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，最終確?；颊哂盟幇踩?。

某些藥品是不是激素類(lèi)、細胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品，是否可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備，應由企業(yè)根據該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應的嚴重程度，以及藥物理化性質(zhì)（如溶解度等）、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進(jìn)行科學(xué)研究后，根據對患者可能產(chǎn)生的危害采取相應的控制或防護措施決定。

4.問(wèn)：某公司現有“性激素類(lèi)避孕藥品”專(zhuān)用生產(chǎn)廠(chǎng)房，該產(chǎn)品屬口服產(chǎn)品?，F準備在該廠(chǎng)房中生產(chǎn)另一種腔道用雌激素類(lèi)產(chǎn)品，請問(wèn)是否可以將這兩種藥品在同一廠(chǎng)房?jì)韧ㄟ^(guò)階段性生產(chǎn)進(jìn)行生產(chǎn)？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》第四十六條規定，生產(chǎn)性激素類(lèi)避孕藥品必須使用專(zhuān)用設施和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區嚴格分開(kāi)。

企業(yè)應首先分析此腔道用雌激素類(lèi)藥品的藥理毒理作用的機理，進(jìn)而分析與原有性激素避孕藥共線(xiàn)生產(chǎn)的風(fēng)險。除非與現生產(chǎn)的性激素類(lèi)避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠(chǎng)房?jì)炔捎秒A段式生產(chǎn)方式進(jìn)行生產(chǎn)，但仍需要進(jìn)行具體風(fēng)險評估，并根據評估結果采取相關(guān)措施防止產(chǎn)生交叉污染。

5.問(wèn)：小容量注射劑生產(chǎn)廠(chǎng)房設計時(shí)，同一房間內放置兩條洗灌封聯(lián)動(dòng)線(xiàn)同時(shí)生產(chǎn)同一產(chǎn)品，且兩條聯(lián)動(dòng)線(xiàn)生產(chǎn)的產(chǎn)品使用同一滅菌柜滅菌，這是否與產(chǎn)品質(zhì)量需具有可追溯性相違背？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》附錄一無(wú)菌藥品第六十條規定了無(wú)菌藥品批次劃分的原則：“大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯”，但對分裝步驟沒(méi)有明確的要求。

企業(yè)應當科學(xué)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規程，使生產(chǎn)批次的劃分能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。企業(yè)應充分考慮如此設計所帶來(lái)的可能風(fēng)險，因為一旦出現產(chǎn)品問(wèn)題，不僅整批產(chǎn)品可能會(huì )被調查乃至銷(xiāo)毀，而且調查的難度非常大。

同時(shí)，企業(yè)還應考慮到如何在生產(chǎn)過(guò)程中防止污染、交叉污染、混淆和差錯的問(wèn)題，如：在生產(chǎn)操作過(guò)程中是否產(chǎn)生相互干擾，是否能保證生產(chǎn)環(huán)境達到動(dòng)態(tài)潔凈度標準等。

6.問(wèn)：凍干粉針、小容量注射劑生產(chǎn)線(xiàn)在設計時(shí)將洗瓶放在C級區，與配料在同一區域，是否可行？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》附錄一無(wú)菌藥品第十三條給出了非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例，直接接觸藥品的包裝材料最終清洗的潔凈度級別是D級。

凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設在同一區域。企業(yè)將洗瓶放在C級區，看似提高了潔凈級別，但實(shí)際會(huì )對配料、除菌過(guò)濾等工序的潔凈生產(chǎn)區帶來(lái)更大的微粒和微生物污染風(fēng)險。并且，這種設計從實(shí)際的可操作性及運行管理的經(jīng)濟性考慮也都是不妥的。

如果企業(yè)執意將洗瓶放在C級區，與配料在同一區域，則必須要充分評估洗瓶對后續工藝帶來(lái)的風(fēng)險，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應的預防或控制措施將風(fēng)險降低至可接受水平。