新修訂藥品GMP實(shí)施解答（七）

1.問(wèn)：無(wú)菌藥品需共線(xiàn)生產(chǎn)時(shí)，可行性評估應考慮哪些方面？

答：新修訂藥品GMP第四十六條（一）至（六）對生產(chǎn)區廠(chǎng)房、生產(chǎn)設施和設備作了明確的規定。建議從以下方面進(jìn)行評估：

1、共線(xiàn)系指藥品生產(chǎn)中，有多個(gè)產(chǎn)品使用共用的廠(chǎng)房、設施、設備等情況。

2、四十六條明確規定：（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類(lèi)）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專(zhuān)用和獨立的廠(chǎng)房、生產(chǎn)設施和設備。青霉素類(lèi)藥品產(chǎn)塵量大的操作區域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應當遠離其他空氣凈化系統的進(jìn)風(fēng)口；（三）生產(chǎn)β-內酰胺結構類(lèi)藥品、性激素類(lèi)避孕藥品必須使用專(zhuān)用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區嚴格分開(kāi)；（四）生產(chǎn)某些激素類(lèi)、細胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品應當使用專(zhuān)用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過(guò)必要的驗證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風(fēng)應當經(jīng)凈化處理。

3、共線(xiàn)生產(chǎn)的風(fēng)險評估，應根據實(shí)際產(chǎn)品的具體問(wèn)題，做具體分析； 

4、對于（二）、（三）、（四）以外產(chǎn)品，可參照以下幾個(gè)方面進(jìn)行評估：

1）擬共線(xiàn)生產(chǎn)品種的特性，如：

☆  產(chǎn)品類(lèi)別（如：化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）

☆ 毒性（如：LD50、是否具有細胞毒性、治療窗窄）

☆ 活性

☆ 致敏性

☆ 溶解度

☆ 是否為活性微生物

☆ 性狀（如：顏色、氣味）

☆ 其他

2）共線(xiàn)生產(chǎn)品種的工藝

☆ 最終滅菌或非最終滅菌

☆ 采用生物過(guò)程進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險）

☆ 生產(chǎn)過(guò)程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）

☆ 其他

3）共線(xiàn)生產(chǎn)品種的預定用途

☆ 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內注射等）

☆ 臨床適應癥

☆ 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥

☆ 用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）

☆ 用藥劑量

☆ 慢性病用藥或長(cháng)期用藥（藥品在體內是否蓄積并產(chǎn)生毒性）

☆ 其他

5、經(jīng)可行性評估確定可以共線(xiàn)生產(chǎn)的，企業(yè)應列出共線(xiàn)生產(chǎn)涉及的廠(chǎng)房、設施、設備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設備的清潔及其驗證、生產(chǎn)計劃的合理安排、部分風(fēng)險高的工序采用專(zhuān)用設備或容器具等。

2.問(wèn)：最終滅菌的高污染風(fēng)險產(chǎn)品灌裝的潔凈度級別如何確定？除了符合附錄1“無(wú)菌藥品”“最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例”中“C級背景下的局部A級”要求這一種做法外，“C級背景下的A級送風(fēng)”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“C級背景下的A級送風(fēng)”是否需要做懸浮粒子的連續監測？

答：附錄1“無(wú)菌藥品”中的生產(chǎn)操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產(chǎn)操作環(huán)境提供參考，實(shí)際企業(yè)可按附錄1“無(wú)菌藥品”第七條 的規定，“根據產(chǎn)品特性、工藝和設備等因素，確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應當達到適當的動(dòng)態(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險?！?/p>

因此，企業(yè)可以根據第七條的原則對相同的生產(chǎn)操作選擇不同潔凈度級別的環(huán)境。

生產(chǎn)高污染風(fēng)險的最終滅菌產(chǎn)品的，如果企業(yè)對灌裝區采用C級背景下的A級送風(fēng)，也可以被接受。對A級送風(fēng)區域不需要做懸浮粒子的連續監測。

3.問(wèn)：附錄1“無(wú)菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的A級送風(fēng)環(huán)境應如何理解？對該區域如何進(jìn)行環(huán)境監測？

答：1、參照PI032-2-2010，“A級送風(fēng)”有如下確認要求：

☆ 確認僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風(fēng)打開(kāi)，灌裝機運行，且無(wú)操作人員干預的狀態(tài)；

☆ 應檢測非活性塵粒，并符合A級要求。探頭應位于過(guò)濾空氣的供應點(diǎn)上方；

☆ 應進(jìn)行煙霧試驗，不要求有單向流，但應證明對瓶子的有效保護，并證明沒(méi)有房間的空氣卷入/混入需有效保護的空間；

☆ 應有氣流速度的限度標準并說(shuō)明理由。請注意，由于軋蓋的風(fēng)險與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同，規范并不強求“A級送風(fēng)”的風(fēng)速與A級區相同。

2、“A級送風(fēng)”區域的環(huán)境監測要求

☆ 企業(yè)應通過(guò)風(fēng)險評估，規定非活性塵粒和微生物污染的監測要求（企業(yè)自定，無(wú)法定要求）。

☆ 不需要對該區域的懸浮粒子進(jìn)行連續監測。 

4.問(wèn)：如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統的完整性？如何進(jìn)行容器-密封件完整性驗證？

答：非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開(kāi)無(wú)菌操作區/間，應采取適當措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來(lái)決定的。為了確保產(chǎn)品容器-密封件的完整性，企業(yè)應：

1) 選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產(chǎn)品的密封系統。應該認識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產(chǎn)品的密封系統確定以后，應進(jìn)行定位器-密封件的完整性驗證（參見(jiàn)藥品生產(chǎn)驗證指南- 2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規格或供應商變更時(shí)，應進(jìn)行風(fēng)險評估，應重新進(jìn)行容器-密封系統的驗證。 

2) 企業(yè)對購入的西林瓶和膠塞應按質(zhì)量標準嚴格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸和公差進(jìn)行檢測，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產(chǎn)品的密封性。

 企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對產(chǎn)品進(jìn)行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動(dòng)現象，避免出現影響密封完整性的不利因素。 

5.問(wèn)：無(wú)菌灌裝小瓶離開(kāi)無(wú)菌操作區至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？

答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無(wú)菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產(chǎn)品在這個(gè)階段被污染，不只是一個(gè)，而是有好幾個(gè)因素都很重要，如瓶塞的組合設計、限定操作人員的進(jìn)入、對操作人員良好的培訓、手動(dòng)干預及跟蹤措施的完整程序，以及適當的環(huán)境條件。歐盟要求設置經(jīng)過(guò)徹底驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統，我國規范附錄對此無(wú)法規要求。

在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無(wú)菌灌裝小瓶的密封系統尚沒(méi)最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作形式完成（俗稱(chēng)B+A），也可在無(wú)菌區之外以潔凈的方式完成（俗稱(chēng)C+A及D+A）。對于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機到凍干機之間的產(chǎn)品轉移，應當在B級背景的A級保護下（例如，層流車(chē)）完成，并在A(yíng)級送風(fēng)下，轉移至軋蓋機。對于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無(wú)菌加工區域轉移到軋蓋機應有A級送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應當在A(yíng)級送風(fēng)下完成。

當軋蓋在無(wú)菌區內進(jìn)行時(shí)，瓶蓋的滅菌是強制性的，這是由無(wú)菌生產(chǎn)的通則要求所決定的。如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即C+A及D+A來(lái)實(shí)施，液體產(chǎn)品和粉劑的連接無(wú)菌加工區域和軋蓋機的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機至軋蓋機的運輸，以及軋蓋機本身，都需要A級送風(fēng)。

歐盟規定軋蓋機所處潔凈室的最低要求是D級。企業(yè)應說(shuō)明選擇適當潔凈間的理由。我國目前也同意采用這一標準。

6.問(wèn)：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠(chǎng)房設計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠(chǎng)房設計？

答：應遵循質(zhì)量風(fēng)險管理的原則，具體問(wèn)題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：

☆ 產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批）

☆ 產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺生產(chǎn)設備）

☆ 異常情況處理（如設備發(fā)生故障）

☆ 生產(chǎn)工藝驗證（包括培養基模擬灌裝試驗）的設計

☆ 無(wú)菌操作時(shí)各條生產(chǎn)線(xiàn)之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無(wú)菌操作房間的氣流流型試驗作為證據之一）